共识撰写的背景与目的

• 血液蛋白标志物纳入AD核心诊断指标
  • 优势：采样创伤低、成本低、可动态监测
  • 指南：《阿尔茨海默病诊断与分期修订标准（2024年）》《阿尔茨海默病协会临床实践指南》
• 国家计划关注血液生物标志物
  • 《应对老年期痴呆国家行动计划（2024—2030年）》将筛查与早期干预列为任务
• 血液蛋白标志物研究待规范
  • 检测技术和应用场景有争议
  • 需开展中国人群研究，建立标准化体系
• 共识建议
  • 血液蛋白标志物是适宜标志物，需建立标准化流程等（A级证据，Ⅰ级推荐）
  • 开展中国人群研究，建立参考区间等（A级证据，Ⅰ级推荐）

血液蛋白标志物在AD早期筛查中的价值

淀粉样蛋白

• Aβ异常沉积是AD核心病理特征
• CSF的Aβ1 - 42水平降低及Aβ1 - 42/Aβ1 - 40比值下降是AD特征性指标
• 血浆Aβ1 - 42和Aβ1 - 40与CSF水平相关
• 血浆Aβ1 - 42区分aMCI与认知正常者敏感度和特异度高
• Aβ1 - 42/Aβ1 - 40比值预测大脑淀粉样蛋白状态及AD早期筛查前景好
• 外周血Aβ1 - 42/Aβ1 - 40与CSF及Aβ - PET成像结果一致，能更早检测异常沉积
• 血浆Aβ1 - 42/Aβ1 - 40鉴别PET - Aβ阳性和阴性受试者诊断效能高
• 结果稳定性和普适性需大规模多中心研究验证

磷酸化tau蛋白（p - tau）

• p - tau181
  • 是AD早期筛查重要生物标志物，纳入ATN框架
  • 血液与CSF中高度一致
  • 与PET检测的脑内tau蛋白及Aβ病理相关，可预测认知能力下降与海马萎缩
  • 有效区分PET - Aβ阳性和阴性、PET - tau阳性和阴性受试者
• p - tau231
  • 是AD早期筛查重要生物标志物
  • 在AD超早期阶段即变化，可提前识别高风险人群
  • 与多种AD病理标志物高度相关
  • 在认知未受损人群中区分Aβ阳性与阴性个体AUC优于p - tau181
  • 能区分Braak 0期与Ⅰ~Ⅱ期个体差异
  • 血清与血浆检测结果高度一致，诊断效能无统计学差异
• p - tau217
  • 是反映AD病理的核心标志物，灵敏度高
  • 与脑内Aβ和tau病理高度一致，预测敏感度和准确性高
  • 基于质谱的检测在识别Aβ异常和预测痴呆进展方面优于其他p - tau标志物
  • 对aMCI/AD诊断能效最高
  • 是诊断生物标志物定义的AD性能最高的血液生物标志物
  • %p - tau217在反映Aβ和tau病理方面性能优
  • 血浆和CSF之间一致性更高
  • 血清与血浆高度相关，血清可替代血浆检测
  • 血浆p - tau217/Aβ1 - 42对脑内Aβ和tau病理状态识别性能卓越
  • p - tau217/Aβ1 - 42检测试剂获美国FDA批准

NfL

• 是反映神经轴突变性的生物标志物，在AD早期筛查有预警价值
• 血液与CSF中的NfL在AD病理进程中协同变化
• 可作为预测AD高风险个体脑结构与功能退行性改变的预警指标
• 可作为认知衰退预测因子，监测AD患者神经变性进展
• MCI诊断效能需进一步验证

GFAP

• 反映星形胶质细胞增生
• 血浆GFAP在AD诊断和病理评估中更具优势
  • 与Aβ病理关联性更高
  • 对AD病理变化更敏感
  • 早期变化更显著，检测Aβ - PET负荷敏感度和特异度更高

突触囊泡蛋白2A（SV2A）

• 评估突触密度的经典标志物
• 可作为AD临床前期有效生物标志物
• 血清SV2A与CSF SV2A水平高度一致
• 对遗忘型aMCI诊断敏感度高
• 能早期识别认知未受损的APOEε4携带者
• 临床应用需大规模多中心验证

血液蛋白标志物联合检测

• 血浆p - tau217与Aβ1 - 42/Aβ1 - 40联合提升AD早期诊断效能
• 血浆%p - tau217与Aβ1 - 42/Aβ1 - 40联合区分AUC更高
• 联合检测血浆Aβ1 - 42、p - tau181及NfL可区分突变携带者与对照组

应用局限性

• 对1、2期AD诊断缺乏充分数据
• 混合型AD中诊断价值不明确
• 需优化检测方法和探索更早期病理标记

共识

• Aβ1 - 42、Aβ1 - 40、p - tau217、p - tau181、p - tau231、NfL在血液与脑脊液中一致性好（A级证据，Ⅱa级推荐）
• p - tau217、Aβ1 - 42/Aβ1 - 40、p - tau217/Aβ1 - 42、p - tau181、p - tau231可作AD早期筛查首选，优先推荐p - tau217和Aβ1 - 42/Aβ1 - 40（A级证据，Ⅰ级推荐）
• 血液SV2A可作AD风险预警和早期筛查标志物（C级证据，Ⅱb级推荐）
• 混合型AD患者，血液蛋白标志物可指示AD病理，需综合分析（B级证据，Ⅱa级推荐）

主要检测技术

单分子免疫检测技术

• 灵敏度高，达fg/ml，检测范围宽
• 适用于AD早期标志物血浆/血清检测
• 有获批和上市的检测试剂盒
• 主要技术实现方式各具优劣
• 单分子免疫阵列技术代表性强
• 国产自动化分析仪成熟，进入商业化应用
• 干血浆斑检测有应用潜力，但性能和适宜性待验证

化学发光技术

• 优势：产生光信号，线性范围宽，精密度好，自动化程度高，检测通量大，速度快，成本低
• 适用于浓度大于50 pg/ml生物标志物检测，可用于全病程SV2A检测
• 检测适用性需临床验证
• 国内有上市检测试剂盒
• 面临灵敏度瓶颈，需优化

质谱技术

• 优势：检测通量较大，灵敏度相对较高
• 可实现血浆Aβ亚型定量分析
• 能预测Aβ - PET和tau - PET状态及认知症状
• 面临样本前处理复杂、自动化和标准化问题，需优化

流式荧光技术

• 优势：高通量、多参数同步检测，可实现多标志物联检
• 局限：灵敏度低，自动化程度不足，反应时间长，不推荐临床检测

共识

• 评估检测技术适宜性需考察关键性能指标（A级证据，Ⅰ级推荐）
• 单分子免疫检测技术灵敏度最高（A级证据，Ⅰ级推荐）
• 化学发光法适用于高丰度标志物检测，需评估适用性（A级证据，Ⅱa级推荐）
• 质谱法能精确定量，需评估适用性（A级证据，Ⅱa级推荐）
• 流式荧光法不推荐临床检测（B级证据，Ⅱb级推荐）

展望

早期筛查人群

• 具有AD家族遗传风险者
• 出现早期可疑症状者
• 关注认知健康的中老年人群

注意事项

• 建立标准化操作流程确保检测结果可靠性
• 各实验室建立本地参考区间并进行方法学比对验证
• 开展本土化多中心研究验证标志物适用性
• 混合型AD患者需综合判断
• 新兴标志物临床价值需大规模前瞻性研究证实